複合遺伝性疾患の整理

• M022 ゲノム科学と医療 第７回・第８回
  • 2010年11月18日・25日(第６限)
  • G棟セミナー室B
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複合遺伝性疾患とは

• 具体的にはどんなもの？
  • 少なからぬ人が罹患して(有病率が１％くらい〜数％・数10％)
  • 1個の遺伝子が決定的に決めるわけではない
  • 関与する遺伝子は複数
  • 遺伝因子だけでは決まらない(環境因子も関与する)
  • 確率的に決まる部分

遺伝

• 似ることの原因が、物質の世代間伝達によること
  • 遺伝子とは
    • 染色体
      • 核染色体
      • ミトコンドリア染色体
    • DNA 情報高分子
  • 多型
    • DNA配列の違い
    • 多型の構造分類
    • 多型のサイズ分類
• 種の特徴の遺伝とメンデルの遺伝
  • 種の特徴の遺伝
    • 「多数の遺伝子の集合」と「多数のフェノタイプの集合」とが１対１対応(集合の要素に着目すれば、N対M対応)
  • メンデルの遺伝
    • 「個別の遺伝子」と「個別のフェノタイプ」とが、１対１対応
  • １遺伝子が１フェノタイプに対応しているとしたら、同じか
  • ２倍体
    • 種の違いは「ホモ接合体」としての違いのみ
    • メンデルの遺伝は、「ホモ接合体」「ヘテロ接合体」「もう一つのホモ接合体」
• ２倍体の遺伝形式
  • 優性遺伝形式
  • 劣性遺伝形式
• 優性・劣性遺伝形式
  • 「何かがある」と「●が起きる」
  • 「何かがない」と「○が起きる」
• 「ある」か「ない」か、「起きる」か「起きないか」と家系図
• 家系図から読み解けないとき
  • 表現型の発現(発病)までの時間
    • 発現までの時間が一生より長かったら
  • 浸透率
  • フェノコピー
    • 他の要因でも同じ表現型になる
      • 他の要因は他の遺伝子かもしれない

優性・劣性以外の遺伝形式

• 優性・劣性遺伝形式
  • 「何かがある」と「●が起きる」
  • 「何かがない」と「○が起きる」
• 「ある」ものは、遺伝子発現したもの
• 質的に考えずに量的に考える
• 質的な評価(優性・劣性遺伝形式)
  • 「何かがある」と「●が起きる」
  • 「何かがない」と「○が起きる」
• 量的な評価(相加的・相乗的遺伝形式)
  • 「何かがある多い」と「●が起きるやすい」
  • 「何かがない少ない」と「○が起きるやすい」
• Genotypic risk ratio (GRR)とオッズ比
• 純粋な優性・劣性遺伝形式のGRR・オッズ比は
• それ以外は、何かしらの数値になる
  • 
  • :相加的
  • :相乗的
  • :オーバードミナンス(超優性)

１遺伝子の影響を分子生物学的に考える

• セントラルドグマ
  • DNA
  • mRNA
  • タンパク質
  • 機能性分子
• セントラルドグマより多様
  • 多段階
• ジェノタイプとフェノタイプ
• 中間フェノタイプ
• バイオマーカーという中間フェノタイプ

多数の因子の影響

• 分散という考え方
  • 形質の分散は、独立な要因の分散に分解できる
    • 要因が独立でないときは、単純に要因の分散に分解できない
• 遺伝率
  • 遺伝因子の分散と環境因子の分散に分解する
• 量的形質と多数の因子(身長の場合)
  • いくつの因子が関与するか
    • その内訳は
      • 遺伝因子
      • 環境因子
  • いくつの遺伝子多型が関与するか
    • その内訳は
    • 遺伝子多型同士の関与は独立か
      • １つの遺伝子に複数の関連多型
    • 遺伝子同士の関与は独立か
      • 機能性パスウェイごとに非独立な関係
      • パスウェイとは

「複合遺伝性疾患」を分解する

• 「複合」＋「遺伝性」＋「疾患」
• 疾患
  • 個体が持ちうるフェノタイプのうち、そのフェノタイプを持つ個体が不都合であると感じる(場合によっては、そのフェノタイプを持つ個体とかかわりを持つ個体・集団が不都合であると感じる)ものである。多くの場合は、集団にあって少数派のフェノタイプであり、また、そのフェノタイプを持たない状態への変化が希望される。→医学概論で
• 「遺伝性」
  • 遺伝
    • 血縁関係があるときに
    • 似ること
    • 似る程度にばらつきがあること
    • 似やすい特徴もあれば、似にくい特徴もあること
    • 似ることの原因が、物質の世代間伝達によること
• 「複合」
  • 遺伝子の数が「単一」ではなくて、「複合」であること
  • 遺伝子とフェノタイプの関係
    • 種(の特徴の遺伝)
      • 「多数の遺伝子の集合」と「多数のフェノタイプの集合」とが１対１対応(集合の要素に着目すれば、N対M対応)
    • メンデル(の遺伝)
      • 「個別の遺伝子」と「個別のフェノタイプ」とが、１対１対応
    • 複合性(の遺伝)
      • 「複数の遺伝子のセット」と「個別のフェノタイプ」とがN対１対応

量的形質への多数の遺伝子の影響を考える

• 量的形質のモデル
  • 遺伝子間の相互影響を考えないモデル
    • 遺伝要因と環境要因
    • 単純な相加的モデル
      • すべての遺伝子が相互に相加的
      • すべてのアレルが相加的
      • 関与遺伝子数
        • (単一遺伝子病)
        • 少数の遺伝子による(Oligo-genic)
        • 多数の遺伝子による(Poly-genic)
    • 重みを付けた相加的モデル
      • アレルに重みをつける(遺伝子ごとの重み)
      • それ以外は、「単純な相加的モデル」と同じ
      • 遺伝子ごとの重みはどうなるか
        • 関与遺伝子数の重み別振り分けパターン
          • １個の強い遺伝子とその他の弱い遺伝子
          • いくつかの強い遺伝子とその他の弱い遺伝子
        • 重みづけの分布
          • 一様
          • 強い遺伝子と弱い遺伝子
          • 強弱の分布を付ける(指数分布？正規分布？)
        • アレルの強さとアレル頻度の関係はどうなっているのか
          • 遺伝子ごとに同じ力(分散)を想定すれば、アレル頻度が小さいほどアレル１本分の影響は強い
          • アレル１本分の力(分散)を等しくすれば、アレル頻度が大きい遺伝子ほど、大きな力(分散)を持つ
  • 相加的でないモデル
    • １遺伝子のアレルコピー数が相加的でないとき
    • 複数の遺伝子間の影響が相加的でないとき

質的形質への多数の遺伝子の影響

• 疾患(ありか、なしか)のモデル
• 閾値モデル
  • 遺伝的リスクを量的形質の量とする
• 確率的リスクモデル
  • 単一遺伝子の場合
  • 多遺伝子の場合
    • 直列のモデル
    • 並列のモデル
    • カスケードのモデル
    • ネットワーク状
• 遺伝子の組み合わせによるリスク
  • SNPがk個あるときのジェノタイプの数は
  • 組み合わせ効果
    • 独立効果
    • 独立効果からの逸脱：遺伝子x遺伝子間相互作用がある
    • 確率的リスクモデルとの関係

複合遺伝性疾患の遺伝要因の同定と応用、その課題

• 同定の現状と課題
  • どのくらいのリスクを持つのか
  • 遺伝的背景の違い
  • 環境要因の違い
  • 組み合わせの解析
• 応用の現状と課題
  • 先行する薬剤選択
    • その理由
  • 診断応用
    • 遺伝子組み合わせ
    • 遺伝子多型以外との組み合わせ
• 遺伝子多型の機能性の確認
  • 多型の機能差
  • １多型に着目してわかること・ばらつくこと・その効用
  • 多型影響を動的に考える