複合遺伝性疾患とは

  • 具体的にはどんなもの?
    • 少なからぬ人が罹患して(有病率が1%くらい〜数%・数10%)
    • 1個の遺伝子が決定的に決めるわけではない
    • 関与する遺伝子は複数
    • 遺伝因子だけでは決まらない(環境因子も関与する)
    • 確率的に決まる部分

遺伝

  • 似ることの原因が、物質の世代間伝達によること
    • 遺伝子とは
    • 多型
      • DNA配列の違い
      • 多型の構造分類
      • 多型のサイズ分類
  • 種の特徴の遺伝とメンデルの遺伝
    • 種の特徴の遺伝
      • 「多数の遺伝子の集合」と「多数のフェノタイプの集合」とが1対1対応(集合の要素に着目すれば、N対M対応)
    • メンデルの遺伝
      • 「個別の遺伝子」と「個別のフェノタイプ」とが、1対1対応
    • 1遺伝子が1フェノタイプに対応しているとしたら、同じか
    • 2倍体
      • 種の違いは「ホモ接合体」としての違いのみ
      • メンデルの遺伝は、「ホモ接合体」「ヘテロ接合体」「もう一つのホモ接合体」
  • 2倍体の遺伝形式
    • 優性遺伝形式
    • 劣性遺伝形式
  • 優性・劣性遺伝形式
    • 「何かがある」と「●が起きる」
    • 「何かがない」と「○が起きる」
  • 「ある」か「ない」か、「起きる」か「起きないか」と家系図
  • 家系図から読み解けないとき
    • 表現型の発現(発病)までの時間
      • 発現までの時間が一生より長かったら
    • 浸透率
    • フェノコピー
      • 他の要因でも同じ表現型になる
        • 他の要因は他の遺伝子かもしれない

優性・劣性以外の遺伝形式

  • 優性・劣性遺伝形式
    • 「何かがある」と「●が起きる」
    • 「何かがない」と「○が起きる」
  • 「ある」ものは、遺伝子発現したもの
  • 質的に考えずに量的に考える
  • 質的な評価(優性・劣性遺伝形式)
    • 「何かがある」と「●が起きる」
    • 「何かがない」と「○が起きる」
  • 量的な評価(相加的・相乗的遺伝形式)
    • 「何かがある多い」と「●が起きやすい」
    • 「何かがない少ない」と「○が起きやすい」
  • Genotypic risk ratio (GRR)とオッズ比
  • 純粋な優性・劣性遺伝形式のGRR・オッズ比は0,\infty
  • それ以外は、何かしらの数値になる
    • g(AA/aa),g(Aa/aa),g(aa/aa)=1
    • g(Aa/aa)=\frac{g(AA/aa)+g(aa/aa)}{2}:相加的
    • g(Aa/aa)=\sqrt{g(AA/aa)\times g(aa/aa)}:相乗的
    • g(Aa/aa)> g(AA/aa):オーバードミナンス(超優性)

1遺伝子の影響を分子生物学的に考える

多数の因子の影響

  • 分散という考え方
    • 形質の分散は、独立な要因の分散に分解できる
      • 要因が独立でないときは、単純に要因の分散に分解できない
  • 遺伝率
    • 遺伝因子の分散と環境因子の分散に分解する
  • 量的形質と多数の因子(身長の場合)
    • いくつの因子が関与するか
      • その内訳は
        • 遺伝因子
        • 環境因子
    • いくつの遺伝子多型が関与するか
      • その内訳は
      • 遺伝子多型同士の関与は独立か
        • 1つの遺伝子に複数の関連多型
      • 遺伝子同士の関与は独立か
        • 機能性パスウェイごとに非独立な関係
        • パスウェイとは

「複合遺伝性疾患」を分解する

  • 「複合」+「遺伝性」+「疾患」
  • 疾患
    • 個体が持ちうるフェノタイプのうち、そのフェノタイプを持つ個体が不都合であると感じる(場合によっては、そのフェノタイプを持つ個体とかかわりを持つ個体・集団が不都合であると感じる)ものである。多くの場合は、集団にあって少数派のフェノタイプであり、また、そのフェノタイプを持たない状態への変化が希望される。→医学概論
  • 「遺伝性」
    • 遺伝
      • 血縁関係があるときに
      • 似ること
      • 似る程度にばらつきがあること
      • 似やすい特徴もあれば、似にくい特徴もあること
      • 似ることの原因が、物質の世代間伝達によること
  • 「複合」
    • 遺伝子の数が「単一」ではなくて、「複合」であること
    • 遺伝子とフェノタイプの関係
      • 種(の特徴の遺伝)
        • 「多数の遺伝子の集合」と「多数のフェノタイプの集合」とが1対1対応(集合の要素に着目すれば、N対M対応)
      • メンデル(の遺伝)
        • 「個別の遺伝子」と「個別のフェノタイプ」とが、1対1対応
      • 複合性(の遺伝)
        • 「複数の遺伝子のセット」と「個別のフェノタイプ」とがN対1対応

量的形質への多数の遺伝子の影響を考える

  • 量的形質のモデル
    • 遺伝子間の相互影響を考えないモデル
      • 遺伝要因と環境要因
      • 単純な相加的モデル
        • すべての遺伝子が相互に相加的
        • すべてのアレルが相加的
        • 関与遺伝子数
          • (単一遺伝子病)
          • 少数の遺伝子による(Oligo-genic)
          • 多数の遺伝子による(Poly-genic)
      • 重みを付けた相加的モデル
        • アレルに重みをつける(遺伝子ごとの重み)
        • それ以外は、「単純な相加的モデル」と同じ
        • 遺伝子ごとの重みはどうなるか
          • 関与遺伝子数の重み別振り分けパターン
            • 1個の強い遺伝子とその他の弱い遺伝子
            • いくつかの強い遺伝子とその他の弱い遺伝子
          • 重みづけの分布
            • 一様
            • 強い遺伝子と弱い遺伝子
            • 強弱の分布を付ける(指数分布?正規分布?)
          • アレルの強さとアレル頻度の関係はどうなっているのか
            • 遺伝子ごとに同じ力(分散)を想定すれば、アレル頻度が小さいほどアレル1本分の影響は強い
            • アレル1本分の力(分散)を等しくすれば、アレル頻度が大きい遺伝子ほど、大きな力(分散)を持つ
    • 相加的でないモデル
      • 1遺伝子のアレルコピー数が相加的でないとき
      • 複数の遺伝子間の影響が相加的でないとき

質的形質への多数の遺伝子の影響

  • 疾患(ありか、なしか)のモデル
  • 閾値モデル
    • 遺伝的リスクを量的形質の量とする
  • 確率的リスクモデル
    • 単一遺伝子の場合
    • 多遺伝子の場合
      • 直列のモデル
      • 並列のモデル
      • カスケードのモデル
      • ネットワーク状
  • 遺伝子の組み合わせによるリスク
    • SNPがk個あるときのジェノタイプの数は3^k
    • 組み合わせ効果
      • 独立効果
      • 独立効果からの逸脱:遺伝子x遺伝子間相互作用がある
      • 確率的リスクモデルとの関係

複合遺伝性疾患の遺伝要因の同定と応用、その課題

  • 同定の現状と課題
    • どのくらいのリスクを持つのか
    • 遺伝的背景の違い
    • 環境要因の違い
    • 組み合わせの解析
  • 応用の現状と課題
    • 先行する薬剤選択
      • その理由
    • 診断応用
      • 遺伝子組み合わせ
      • 遺伝子多型以外との組み合わせ
  • 遺伝子多型の機能性の確認
    • 多型の機能差
    • 1多型に着目してわかること・ばらつくこと・その効用
    • 多型影響を動的に考える