多型で複合遺伝性疾患2009

• Human genetic variation and its contribution to complex traits. KA Frazer et al. nat reviews genet 10:241-251 2009
  • Classes of human genetic variants
    • Single nuclectide variant
    • Insertion-deletion variant
    • Block substitution
    • Inversion variant
    • Copy number variant
  • LD
    • SNPのLD〜構造多型のLD
  • Contribution of variants to phenotypes
    • Common disease-common variant hypothesis
    • Rare variant hypothesis(〜1%、0.1%とか）
  • GWAS
    • Common genetic variants-common complex traits
    • Understanding of the molecular underpinnings(支え・土台) and pathways of many diseases
    • Molecular subtypesが示唆される
    • Overlap fo genetic risk factor loci for common diseases : Autoimmune diseases
    • LD mappingの限界
      • Causative variant の同定はLDの存在ゆえに難しい
      • 未検出多型の存在
      • 体系的Expression解析データとDNA variantsとの関係と付き合わせるなどでの補強
      • 民族差
      • 弱い遺伝子が主体(RR〜1.1)→サンプル数は数万
  • LDmappingの今後・その先
    • 検出多型の寄与度の弱さ
      • ヘテロでRR=1.1,ホモで1.5-1.6
    • いくつの遺伝子？
      • 強さにもよるが、〜85（2型糖尿病)
    • gene-gene, gene-environment 相互作用には、統計上の壁が。
    • Epistasisも難しい
    • Rare variantsは、10-20世代でcommon ancestorにたどり着けるような小規模集団では、GWASアプローチで検出可能な場合も