ExAC

  • Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans
  • 91000エクソーム→フィルタリング・QC→60706人
  • ヨーロッパ人を大多数に、東アジア、南アジア、アフリカ、Latinoを主要サンプルとする
  • 10195872(1千万)候補バリアントを見つけ、確度の高い7404909(七百万)を高品質バリアントとしてレポート(うち、317381はins/dels)
  • 平均密度1バリアント/8塩基対(エクソーム標的)
  • マイナーアレル頻度:1%未満が99%超、シングルトンが54%
  • 機能性との関係(アミノ酸置換なし vs. ありでの違い。ins/delsにおけるフレームシフトなし vs. フレームシフトあり)
  • バリアントの生じやすさとの関係:CpG(C->T置換)は多い
  • Trialleleic (7.9 %) はポアソンモデルからそれほど遠くない
  • Infinite site仮説は本当ではなくて、同じ場所に同じタイプの変異が人類史上、複数回起きていることの確認も取れた
  • 近接バリアントによる機能レスキューも検出
  • X染色体遺伝子配列の保存性の高さ(常染色体遺伝子に比べ)は追認
  • 機能喪失型バリアントの入り方により機能パスウェイの『必須度』を測ると、「必須度が高い」のは、spliceosome, ribosome,proteasome)、反対に「必須度が低い」のはolfactory receptors(追認)
  • この機能上必須度の高い遺伝子が病気の原因バリアントを持つわけではないことも確認(ある程度の多様性を持ちうるのは必須度が『そこそこ』な遺伝子…)
  • 既報のメンデル型遺伝病原因バリアントは、フェノタイプフリーな個人にも多数認められており、このフェノタイプフリーが浸透率の低さのせいなのか、病原性のなさのせいなのかなどにつき、今後、原因バリアントの整理が必要
  • Protein-truncating variants(PTV)が7404909バリアントのうち179774(十八万)個。平均すると一人当たり、PTVをホモで35遺伝子に、ヘテロで85遺伝子に持つことになる