2005-12-18

連鎖不平衡のLODと尤度比検定

※　この記事の本体部分(Arlequinを用いた遺伝解析実習はこちら)

ペアワイズLDの算出はLDブロックの基本である。論文等でもっともよく用いられるLD指標はr^2,D'である。また、Haploviewにては、それらに加えて、LODが用いられている。D',r^2については、比較的説明が豊富であるがLODについては基本的すぎる嫌いもあり、説明がごく少ない。以下に若干、説明する。

ある２SNPのdiplotypic データについて、そこに『連鎖平衡がある、という仮説を帰無仮説とし、連鎖不平衡がある、という仮説を対立仮説として、両仮説の比較』と尤度比を用いて行ったものである。

ペアワイズSNPにつきEMアルゴリズムで４ハプロタイプ頻度を推定する。一方、２SNPのアレル頻度に基づき、連鎖平衡仮説における４ハプロタイプ頻度も推定する。今、２SNPが作る９ジェノタイプの観測人数と、２つの仮説(連鎖不平衡仮説と連鎖平衡仮説)におけるハプロタイプ頻度推定値が得られたことになる。

今、２つの仮説の対数尤度が計算できる

９ジェノタイプの観測数 $N_obs =({I_1,_I_2,I_3,￥cdots,I_9)$
４ハプロタイプの推定頻度 $Freq_haps=(q_{11},q_{12},q_{21},q_{22})$
このときの対数尤度は
- $LogLikelihood ￥propto I_1 ￥times log(q_{11}^2) + I_2 ￥times log(2 ￥times q_{11} ￥times q_{12}) + I_3 ￥times log(q_{12}^2) + I_4 ￥times log(2 ￥times q_{11} ￥times q_{21}) + I_5 ￥times log(2 ￥times (q_{11} ￥times q_{22} + q_{12} ￥times q_{21})) + I_6 ￥times log(2 ￥times q_{12} ￥times q_{22}) + I_7 ￥times log(q_{21}^2) + I_8 ￥times log(2 ￥times q_{21} ￥times q_{22}) + I_9 ￥times log(q_{22}^2)$
Haploviewの場合
- 常用対数(底を10)で計算して、不平衡仮説の対数尤度から平衡仮説の対数尤度を引いた値が、連鎖不平衡のLODであり、Haploviewの出力として得られるものである。
Arlequinの場合
- 自然対数(底をe)で計算して、不平衡仮説の対数尤度(LnLHood LD)と平衡仮説のそれ(LnHood LE)とを示し、
- さらに自然対数の対数尤度の差の2倍の値は、自由度１のカイ自乗分布に従うことから、差の2倍をChi-square test valueとして示し、それに対して自由度１でのｐ値が示されている。また、Arlequinでは、対数尤度を用いる方法のほかに、Permutation testも実行しており、その結果がExact Pとして示されている
- Arlequinの出力



Pair(0, 1)

          LnLHood LD : -102.78139          LnLHood LE : -115.99814

          Exact P=  0.00000  +   0.00000 (100172 permutations done)     Chi-square test value=26.43349 (P =  0.00000,  1 d.f.)

なお、Arlequinの計算はPermutaionベースであり、また、ここでは示さないが、diploidデータではなく、haploidデータを直接入力すると、正確検定を行うこともあり、Haploviewのそれよりも正確な値が得られるが、計算時間がHaploviewと比べて勝負にならないくらい遅いので、原理の確認用と思っていればよい。

なお、AABB 50(人),AABb 20,AAbb 10,AaBB 5, AaBb 5, Aabb 4,aaBB 3,aaBb 2,aabb 1の場合における、haploviewのLODは5.74、Arlequinの結果は上に示したとおり。また、これらを計算させたエクセルファイルはこちら。
文献はSlatkin M, Excoffier L. Testing for linkage disequilibrium in genotypic data using the Expectation-Maximization algorithm. Heredity 1996;76:377-383. など
末尾にArlequin用のファイルと、Haploview用のファイル(xxx.pedファイルとxxx.infoファイル)をつける
- Arlequin用



[Profile]

Title="Gen1"

NbSamples=1

GenotypicData=1

GameticPhase=0

MissingData="N"

DataType=DNA

LocusSeparator=NONE


[Data]

[[Samples]]

SampleName="SampleA"

SampleSize=100

SampleData={

A1  50 AA

       AA

A2  20 AA

       AC

A3  10 AC

       AC

A4  5  AA

       CA

A5  5  AC

       CA

A6  4  AC

       CC

A7  3  CA

       CA

A8  2  CA

       CC

A9  1  CC

       CC

}

Haploview用(xxx.ped)



6341	6341	0	0	2	0	1 1	1 1

6342	6342	0	0	2	0	1 1	1 1

6343	6343	0	0	2	0	1 1	1 1

6344	6344	0	0	2	0	1 1	1 1

6345	6345	0	0	2	0	1 1	1 1

6346	6346	0	0	2	0	1 1	1 1

6347	6347	0	0	2	0	1 1	1 1

6348	6348	0	0	2	0	1 1	1 1

6349	6349	0	0	2	0	1 1	1 1

6324	6324	0	0	2	0	1 1	1 1

6323	6323	0	0	2	0	1 1	1 1

6322	6322	0	0	2	0	1 1	1 1

6321	6321	0	0	2	0	1 1	1 1

6328	6328	0	0	2	0	1 1	1 1

6327	6327	0	0	2	0	1 1	1 1

6326	6326	0	0	2	0	1 1	1 1

6325	6325	0	0	2	0	1 1	1 1

6330	6330	0	0	2	0	1 1	1 1

6329	6329	0	0	2	0	1 1	1 1

6238	6238	0	0	2	0	1 1	1 1

6239	6239	0	0	2	0	1 1	1 1

6236	6236	0	0	2	0	1 1	1 1

6237	6237	0	0	2	0	1 1	1 1

6242	6242	0	0	2	0	1 1	1 1

6243	6243	0	0	2	0	1 1	1 1

6240	6240	0	0	2	0	1 1	1 1

6241	6241	0	0	2	0	1 1	1 1

6234	6234	0	0	2	0	1 1	1 1

6235	6235	0	0	2	0	1 1	1 1

6221	6221	0	0	2	0	1 1	1 1

6220	6220	0	0	2	0	1 1	1 1

6223	6223	0	0	2	0	1 1	1 1

6222	6222	0	0	2	0	1 1	1 1

6217	6217	0	0	2	0	1 1	1 1

6216	6216	0	0	2	0	1 1	1 1

6219	6219	0	0	2	0	1 1	1 1

6218	6218	0	0	2	0	1 1	1 1

6215	6215	0	0	2	0	1 1	1 1

6214	6214	0	0	2	0	1 1	1 1

6250	6250	0	0	2	0	1 1	1 1

6251	6251	0	0	2	0	1 1	1 1

6252	6252	0	0	2	0	1 1	1 1

6253	6253	0	0	2	0	1 1	1 1

6246	6246	0	0	2	0	1 1	1 1

6247	6247	0	0	2	0	1 1	1 1

6248	6248	0	0	2	0	1 1	1 1

6249	6249	0	0	2	0	1 1	1 1

6244	6244	0	0	2	0	1 1	1 1

6245	6245	0	0	2	0	1 1	1 1

6233	6233	0	0	2	0	1 1	1 1

6232	6232	0	0	2	0	1 1	1 1

6231	6231	0	0	2	0	1 1	1 1

6230	6230	0	0	2	0	1 1	1 1

6229	6229	0	0	2	0	1 1	1 1

6228	6228	0	0	2	0	1 1	1 1

6227	6227	0	0	2	0	1 1	1 1

6226	6226	0	0	2	0	1 1	1 1

6225	6225	0	0	2	0	1 1	1 1

6224	6224	0	0	2	0	1 1	1 1

6292	6292	0	0	2	0	1 1	1 1

6293	6293	0	0	2	0	1 1	1 1

6290	6290	0	0	2	0	1 1	1 1

6291	6291	0	0	2	0	1 1	1 1

6288	6288	0	0	2	0	1 1	1 1

6289	6289	0	0	2	0	1 1	1 1

6286	6286	0	0	2	0	1 1	1 1

6287	6287	0	0	2	0	1 1	1 1

6299	6299	0	0	2	0	1 1	1 1

6300	6300	0	0	2	0	1 1	1 1

6267	6267	0	0	2	0	1 1	1 1

6266	6266	0	0	2	0	1 1	1 1

6269	6269	0	0	2	0	1 1	1 1

6268	6268	0	0	2	0	1 1	1 1

6271	6271	0	0	2	0	1 1	1 1

6270	6270	0	0	2	0	1 1	1 1

6273	6273	0	0	2	0	1 1	1 1

6272	6272	0	0	2	0	1 1	1 1

6265	6265	0	0	2	0	1 1	1 1

6264	6264	0	0	2	0	1 1	1 1

6313	6313	0	0	2	0	1 1	1 1

6314	6314	0	0	2	0	1 2	1 1

6315	6315	0	0	2	0	1 2	1 1

6316	6316	0	0	2	0	1 2	1 1

6317	6317	0	0	2	0	1 2	1 1

6318	6318	0	0	2	0	1 2	1 1

6319	6319	0	0	2	0	1 2	1 2

6320	6320	0	0	2	0	1 2	1 2

6311	6311	0	0	2	0	1 2	1 2

6312	6312	0	0	2	0	1 2	1 2

6281	6281	0	0	2	0	1 2	1 2

6280	6280	0	0	2	0	1 2	2 2

6279	6279	0	0	2	0	1 2	2 2

6278	6278	0	0	2	0	1 2	2 2

6285	6285	0	0	2	0	1 2	2 2

6284	6284	0	0	2	0	2 2	1 1

6283	6283	0	0	2	0	2 2	1 1

6282	6282	0	0	2	0	2 2	1 1

6277	6277	0	0	2	0	2 2	1 2

6276	6276	0	0	2	0	2 2	1 2

6207	6207	0	0	2	0	2 2	1 1

Haploview用(xxx.info)



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