2008-07-23

ぱらぱらめくるnature reviews genetics

論文集団遺伝学関連解析

Population genetic analysis of shotgun assemblies of genomic sequences from multiple individuals. by Hellman, I. et al., Genome Research online publication on 22 July, 2008
- Nucleotide diversity $\theta =4N_e\mu$
- selection, drift
- local $\theta$ relates local recombination rate in Drosophila; how about in humans?
Genotype-Specific Recurrence Risks as Indicators of the Genetic Architecture of Complex Diseases. by Slatkin. Am J Hum Genet 83,120-126,2008
- 相対危険度
  - Genotype-specific recurrence risk(GSR)という統計量を導入
- リスクアレルが、population unrelated samples から同定されたとき
  - 家系サンプルを用いて、その関連のバリデーションをする
  - ローカス間の相互作用についての解析を可能にする
    - Unconstrained multiplicative model
    - Constrained multiplicative model
    - Threshold model
  - 遺伝的カウンセリングのための情報を提供する
- 例としてAMD(Age-related macular degeneration)にGWASで同定されたローカスのリスクアレルが取り扱われている
  - 同胞に発病者がいるとする。罹患同胞も、本人も一切リスクアレルに関する情報がないとしたときには、本人(罹患同胞を持つ)のリスクは $\lambda$ によって与えられる。今、あるリスクローカスについて、本人のジェノタイプがわかったとすると、そのわかった分だけ、発病リスクが上がる分がある(当該ローカスのリスクアレルを持っていれば)。それをMultiplicative modelに照らして数値化したもの。ただし、このGSRでは、罹患同胞のそのリスクアレルの情報を用いてはいない。用いると、値が変わってくるだろうけれども。
Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges. by McCarthy, M et al. Nature reviews genetics 9 356-369 2008
- 普通のことが書いてある
  - サンプル選択について：ケースとコントロール。共通コントロールのこと。misclassification biasが高有病率疾患に影響を及ぼすこと。「極端ケース」を選ぶこと、「ハイパーノーマルコントロール」を選ぶことの是非
  - 構造化の影響
  - 家系サンプルによる関連解析のメリット
  - コホートスタディのメリット
- マーカーのこと、ジェノタイプデータ算出のこと
  - LDに準拠したマーカー選択のこと
  - DNA pooling
  - タイピングエラーへの対処
    - データＱＣ
      - HWD
  - データ解析
    - Q-Q plot
    - Manhattan plot
    - Single marker analysis
      - p-value baseの解析(Frequentist) vs. Bayes' factor base, FDR
    - 組み合わせ→ハプロタイプ、Imputation
  - 新しいこと
    - CNVデータの解析
    - ローカス組み合わせ
    - 環境因子組み込み
  - Validation Replication
  - Multi-stage design
  - メタアナリシス
    - 同一民族・他民族
  - SNP以外の多型
  - fine mapping
A role for sex chromosome complement in the female bias in autoimmune disease. by Smith-Bouvier, D.L. et al. JEM 5 1099-1108(2008)
- Y染色体のSry(男性決定因子・精巣決定因子)を欠いたモデルマウスを用いて、等しく卵巣を持ちながら、片やXX、片やXYなストレインにて、EAE(experimental autoimmune encephalomyelitis)とpristane-induced lupusの違いを検討
Linkage disequilibrium - understanding the evolutionary past and mapping the medical future. by Slatkin, M. NatRevewsGenet 9 477-485(2008)
- "Non-random association of alleles at two or more loci"
- 多くの進化学・集団遺伝学の要素がLDに影響を及ぼすことから、LDについての研究はそれら多くの要素についての知見をもたらす
  - 過去の事象を表す
  - 過去の事象は、選択の影響を受けるので、選択についての情報も持つ
  - LDは集団に関する状態なので、集団の履歴を反映する。繁殖系、地理的分布
  - 特定染色体領域におけるLDは、その領域の選択、変異・組み換えなどの領域特異的な要素を反映する
- 定義
  - Pairwise LD measures
    - Diallelic な場合にも複数の定義がある。それぞれ長所短所がある(Gametic Disequilibrium Measures: Proceed With Caution. by Philip W. Hedrick Genetics Hedrick 117 (2): 331
      - $r^2$ とD'. $r^2$ と $\chi^2$ の関係
    - アレル数が多いと、定義はさらにいろいろ
  - LD for 3 or more loci
    - Pairwise LD measureを2次元プロットにする
      - LDのブロックが見える
    - Variance in heterozygosity Genetics (MULTILOCUS STRUCTURE OF NATURAL POPULATIONS OF HORDEUM SPONTANEUM A. H. D. Brown 1, M. W. Feldman 2, and E. Nevo 3 Brown et al. 96 (2): 523)
      - "The variance of the number of heterozygous loci in two randomly chosen gametes"
    - 高次のLD
      - ２ローカスの定義を多ローカスに拡張
      - ペアワイズでは見えない様相も見える (Constrained Disequilibrium Values and Hitchhiking in a Three-Locus System Genetics Grote et al. 150 (3): 1295 Mark N. Grotea, William Klitzb, and Glenys Thomsonc )
- 集団内・集団間のLD
  - HWEからの乖離であるHWDが、集団間の乖離FISと集団内の乖離FSTに分解するように、LEからの乖離であるLDを、集団間の要素と集団内の要素に分解する方法DT,DIS,DSTが提案されている(Linkage disequilibrium due to random genetic drift in finite subdivided populations. by Ohta, T PNAS 1982-03 vol. 79 no. 6 1940-1944,LINKAGE DISEQUILIBRIUM WITH THE ISLAND MODEL Genetics Ohta 101 (1): 139)
- LD measuresにこだわらずに、recombination rateなどを直接推定することもよし
- Population geneticsにおけるLD
  - Natural selection
    - 単一ローカスの選択圧はよほど強くないとLDに痕跡を残さないが、ローカスの組み合わせが、個々のローカスの単純相乗効果(multiplicative model)より大きいときは、LDに跡を残す。大きなLDブロックがこの効果により残る。balancing selection
  - Genetic drift
    - Hill-Robertson effect
      - Driftは選択への効果とは無関係にLDを生じさせる。このため、選択圧のあるローカスが選択されていく過程が、完全に自由にならない。組み換えはこのDriftによるくびきを断つことで、選択されるべきローカスの選択を進める効果がある。組み換えが選択に及ぼす正の効果はここに由来する
  - Population subdivision and population bottlenecks,inbreedings
    - 集団のsubdivisionは集団サイズを変える。亜集団間での個体の交換・染色体の交換がある。これらはどちらも、ゲノム全体においてLDを生じさせる
  - Genomic inversions, gene conversions
  - Mutations
- LDを用いた解析
  - LD-mapping(疾患・量的形質のリスクアレル探索)
    - 構造化によるLDと区別する戦い
  - Natural selectionの痕跡探索
    - 選択圧の高いローカスの近傍マーカーはhitch-hike(相乗り)効果でLDが強めに残る。期待より強いLD=期待より小さい多様性の領域はhitch-hike効果のせいの可能性がある、という考え方で、選択圧の高いローカスを探索する
  - アレルの発生時期の推定
- 今後のテーマ
  - 大量データ(>=500,000SNPsチップ、1000ゲノムプロジェクト)
  - 形質多様性マッピング
  - 歴史探索(ゲノムワイド平均の解析から、ゲノム内個別領域の歴史の探索へ)
The road to genome-wide association studies. by Kruglyak, L. NatReviewsGenet 9,314-318 (2008).
- human genome project が始まるころからの、マッピングの経過と現在のSNP,LD-mapping GWASに関する基礎的(初歩的)な読み物