2014-02-15

遺伝因子推定

BRCAPROは乳癌・卵巣癌の遺伝的リスクを計算するアプリケーション(こちら)
その他疾患拡張として大腸直腸癌・子宮内膜癌の遺伝的リスクを推定するアプリケーションがCRCAPRO(論文へのリンク)
さらに膵癌がPancPRO
基本的には仕組みは同じなので、疾患や条件を変えて使うためには…と、その枠を取りだしたのが、RのBayesMendelパッケージ
その紹介記事がこちら
nリスク座位を考える
各座位にリスクアレルがあって、個人の保有アレルコピー数は0,1,2
遺伝的カウンセリング対象者 $s_0$ はR人の血縁者がいて、都合、R+1人の血縁関係がわかっている
このR+1人について着目フェノタイプ(●●癌)かどうか、だとしたら発病年齢はいくつか、発病していないとしたら、何歳まで発病していないことがわかっているか(発病せずに死亡していれば死亡年齢)の情報と、nリスク座位のリスクアレルコピー数の情報(の一部)がわかっている
場合によってはその他の共変量も考慮する。BRCAPROではAshkenazi Jewishかどうかを入れている
与えられた条件を基に、 $s_0$ のリスクアレル保有確率を計算する
家系図っていうのはベイジアンネットワークなので、要するにベイジアンネットワークを作って、判明情報(血縁者のアレル保有具合)に照らして、カウンセリング対象者のそれを確率的に算出する。ただし、リスクアレル保有具合とフェノタイプとに関係があるところが、単純なベイジアンネットワークとは異なってくる
基本的には、カウンセリング対象者のリスクアレル保有パターン $\gamma_0$ を条件として、血縁者の誰がいつ発病したか $h_0,h_1,...,h_R$ の尤度がいくつかを計算することで、 $\gamma_0$ の尤度がわかる、という仕組み
ただし、 $\gamma_0$ から $h=(h_i)$ をいきなり計算するのは(頭の中でやるのは)面倒なので、 $\gamma_0$ から血縁者のリスクアレル保持パターン $\gamma_1,...,\gamma_R$ の取りあわせの尤度を計算し、さらに、そこから、 $h$ がどうなるかを計算することで、目的を達する、というやり方を取る
このように個人のリスクアレル保持パターン(ジェノタイプ)( $\gamma_i$ )が、発病させるのか否か、発病させるとして何歳のときか、ということがわからないと上述の計算はできない。そのため、 $\gamma_i$ によって、年齢ごとの発病確率を関数で与える(生存解析のようなもの)。もし、他の理由で発病前に死亡すれば、その個人は発病しなかったことになるし、すべての人はいずれいつかは発病するという設定をしている。このあたりはいわゆるハザード関数の話で、少し詳しいことはこちらの記事などをどうぞ。
結果として得られるのは、リスクアレルの保有状態の確率分布であり、それに基づく「この後発病するかいなか」の総確率かもしれないし、ある特定の年齢までのそれかもしれない。ここでは、他の病気との兼ね合いが生じるし、「いつまでに発病する」ということと、「ある年齢、その時点での発病確率」ということとは、積分と微分の関係にあることも、思い出しておくとよい
- 経済的なこと、「知らないでおくことのよさ」｢知っておくことのよさ」を除けば、もたもたしないでリスクアレルの状態を測定すれば・・・となる。それが判明してもしなくても、特定の保有状態のときの「発病リスク」の計算が変わらないのであれば。そして変えていないように読める…
で、ここまで来て肝心のパッケージがCRANなどの公共の場所にないらしいことが判明。こちらにダウンロードサイトがあるのだが、" .org and .edu"にしか提供しない、と。ac.jpではだめ、ということのよう。
面倒くさい…
さて、ダウンロードできないけれども、これを実行するのに、必要な情報は「非キャリア」の年齢別発病確率と、「キャリア」の年齢別発病確率であることはわかる。これらは、引用している論文で言えば、疫学情報(非キャリアの場合)とリスクアレル保有者を調べた論文発表に基づき、それを生存解析に乗せている、ということ
推定誤差その他、考慮することもあるはずだが、そこには手をつけているようには書かれていないので、ダウンロードするより、自力でいじる方がよいかも(時間がかかりそうだが)