2007-10-25

構造化集団データにおけるランダマイゼーションテスト(論文紹介)

論文
A randomization test for controlling population stratification in whole-genome association studies.
Kimmel G, Jordan MI, Halperin E, Shamir R, Karp RM.
Am J Hum Genet. 2007 Nov;81(5):895-905

■　方法
●大規模SNPジェノタイプデータをもとにサブジェクトをクラスターに分ける
　Eigenstratの上位２アイゲンベクトル座標上の点をK-means clustering http://en.wikipedia.org/wiki/K-means_clustering にて分離

●クラスターごとに有病者割合が異なるので、クラスター別にフェノタイプラベルシャッフリング割付けを行う(ランダマイゼーション割付け)
　通常のパーミュテーション(ラベルの取替え)ではなく、有病者割合に基づく確率的割付け
　割付けごとに、関連統計量をマーカーごとに算出して、ランダマイゼーション-ベースの(パーミュテーション様-ベースの)Pを算出する
　　ランダマイゼーションの場合わけが多いので、インポータンスサンプリングを採用する。さらに、インポータンスサンプリングを効率化するべく、ダイナミックプログラミングを援用する

■　Genomic control(GC)法、Eigenstrat法との比較
●HAPMAPの３民族データから構造化データをシミュレーションして適用
　False-positive 率比較にあたっては、５００人対５００人、３９０００SNP
　パワー比較にあたっては、１０００人対１０００人、３９０００SNP、関連陽性マーカーは、rr=1.5 multiplicative model
●当該手法のPは、マルチプルテスティング補正後のP、GC法、Eigenstrat法については、構造化補正後のPをボンフェロニ補正したPで、３法を比較。
●比較結果
　▲　False-positive率
　　帰無仮説下のデータにつき、マルチプルテスティング補正後のPが有意(<０．０５、GC法、Eigenstratの場合には、0.05/39000~10^(-6))となるマーカーが出現するかどうかを、１００試行にて計算。
　　当該手法では、補正後P＜０．０５の出現確率が０．０５程度であるのに対し、GC法、Eigenstrat法では、ケース・コントロール間の構造化の違いの程度に応じて、高率となる。
　　　GCでは、ある一定以上の構造化の差がある場合に、ほぼ確実にP<0.05が出現。Eigenstratでは、構造化の差の程度と量的依存性を持って、出現
　　　論文　Fig1
　　　※　GC法、Eigenstrat法では、保守的なマルチプルテスティング補正(ボンフェロニ)をしているので、同補正をより適切に行った場合には、増幅される可能性がある。
　　　※　構造化のもととなる民族が極端に異なること、ケースコントロール間の構造化の差の設定が高度であることなど、実用上の留意点はある。
　
　▲　パワー
　　GCはケースコントロール間の構造化の差の程度によらず、一貫して弱い(構造化の情報を利用しない手法なので、当然。。。）
　　当該手法とEigenstrat法では、構造化の差が小さいほど、パワーも高い。そのトレンドは、両法で同様だが、若干当該手法の方がEigenstrat法より高い傾向がある。
　　論文　Fig2
　　　※　ただし、Eigenstrat法のマルチプルテスティング補正は保守的(ボンフェロニ)を採用しているので、この差は無視されるべきかもしれない。
　　　