2008-06-25

作ってみる。

HWDもLDも、ＳＮＰペアのジェノタイプの分布に従属性を発生させる要因である。
LDは、１パラメタにて９ジェノタイプ全体に及ぶ依存関係を発生させる。
HWDは、階層構造をなしており、個々のＳＮＰについてヘテロとホモとの間のＨＷＥからの乖離として定められる要素と、ＳＮＰの組み合わせによって新規に生じる、ヘテロとホモの間の独立からの逸脱として定められる要素とに分解できる。
まず、２ＳＮＰのアレル頻度を $p_1,p_2$ とする。
連鎖平衡(LE)の仮定において、４ハプロタイプの頻度は $h_1=p_1p_2,h_2=p_1(1-p_2),h_3=(1-p_1)p_2,h_4=(1-p_1)(1-p_2)$
このまま、ＨＷＥの仮定でジェノタイプ頻度を決めるとすると
$g_{11}=h_1^2,g_{12}=2h_1h_2,g_{13}=h_2^2$
$g_{21}=2h_1h_3,g_{22}=2(h_1h_4+h_2h_3),g_{23}=2h_2h_4$
$g_{31}=h_3^2,g_{32}=2h_3h_4,g_{33}=h_4^2$
連鎖不平衡を導入する。
$h_1=p_1p_2+d,h_2=p_1(1-p_2)-d,h_3=(1-p_1)p_2-d,h_4=(1-p_1)(1-p_2)+d$
この設定で、2SNPのアレル頻度は影響を受けない。
９ジェノタイプの頻度も
$g_{11}=h_1^2,g_{12}=2h_1h_2,g_{13}=h_2^2$
$g_{21}=2h_1h_3,g_{22}=2(h_1h_4+h_2h_3),g_{23}=2h_2h_4$
$g_{31}=h_3^2,g_{32}=2h_3h_4,g_{33}=h_4^2$
のままとする。このとき、２ＳＮＰの３ジェノタイプの頻度は $p_i^2,2p_i(1-p_i),(1-p_i)^2$ のままである。
ここに、SNP1のジェノタイプ分布がHWDにあるとして、その３ジェノタイプが $p_1^2+p_1(1-p_1)f_1,2p_1(1-p_1)(1-f_1),(1-p_1)^2+p_1(1-p_1)f_1$ とする。
９ジェノタイプの頻度を変更しないといけない。次のようにする。
$g_{11}=h_1^2+h_1h_2f_1,g_{12}=2h_1h_2(1-f_1),g_{13}=h_2^2+h_1h_2f_1$
$g_{21}=2h_1h_3+(h_1h_4+h_2h_3)f_1,g_{22}=2(h_1h_4+h_2h_3)(1-f_1),g_{23}=2h_2h_4+(h_1h_4+h_2h_3)f_1$
$g_{31}=h_3^2+h_3h_4f_1,g_{32}=2h_3h_4(1-f_1),g_{33}=h_4^2+h_3h_4f_1$
これにより、個々のＳＮＰの３ジェノタイプ頻度は変わらない。
ハプロタイプの頻度を変える意図はなかったから、変えてはいけない。９ジェノタイプのうち、２重ヘテロのそれ以外は、確定的にハプロタイプの分配パターンが決まるから、 $f_1$ を導入したことによって、変化したジェノタイプ頻度において、元のハプロタイプ頻度を実現するためには、２重ヘテロのハプロタイプ組み合わせへの分割具合の変更で対応する。この対応が可能である範囲でしか $f_1$ はとれないことになる。
同様に、SNP2のHWDを、 $f_2$ を用いて発生させる。
$p_2^2+p_2(1-p_2)f_2,2p_2(1-p_2)(1-f_2),(1-p_2)^2+p_2(1-p_2)f_2$
$g_{11}=h_1^2+h_1h_2f_1+(2h_1h_3+(h_1h_4+h_2h_3)f_1)/2f_2$
$g_{12}=2h_1h_2(1-f_1)+(h_1h_4+h_2h_3)(1-f_1)f_2$
$g_{13}=h_2^2+h_1h_2f_1+(2h_2h_4+(h_1h_4+h_2h_3)f_1)/2f_2$
$g_{21}=(2h_1h_3+(h_1h_4+h_2h_3)f_1)(1-f_2)$
$g_{22}=2(h_1h_4+h_2h_3)(1-f_1)(1-f_2)$
$g_{23}=(2h_2h_4+(h_1h_4+h_2h_3)f_1)(1-f_2)$
$g_{31}=h_3^2+h_3h_4f_1+(2h_1h_3+(h_1h_4+h_2h_3)f_1)/2f_2$
$g_{32}=2h_3h_4(1-f_1)+(h_1h_4+h_2h_3)(1-f_1)f_2$
$g_{33}=h_4^2+h_3h_4f_1+(2h_2h_4+(h_1h_4+h_2h_3)f_1)/2f_2$
繰り返しになるが、これにより、個々のＳＮＰの３ジェノタイプ頻度は変わらない。
ハプロタイプの頻度を変える意図はなかったから、変えてはいけない。９ジェノタイプのうち、２重ヘテロのそれ以外は、確定的にハプロタイプの分配パターンが決まるから、 $f_1$ を導入したことによって、変化したジェノタイプ頻度において、元のハプロタイプ頻度を実現するためには、２重ヘテロのハプロタイプ組み合わせへの分割具合の変更で対応する。この対応が可能である範囲でしか $f_1$ はとれないことになる。
最後にＳＮＰがペアとなったことによる、ホモへテロ比率の変化を導入する。個別のＳＮＰのジェノタイプ頻度はすでにそのＳＮＰの固有のＨＷＤを反映した値になっており、もちろん、ＳＮＰのアレル頻度、ハプロタイプの頻度もすでに確定しているので、それを変えないようなジェノタイプ頻度の変更を行う。
４つある、２重ホモのそれぞれについて、パラメタ $k_{ij}$ をとり、そのジェノタイプの頻度を $k_{ij}$ 倍することにする。
これによって、３ｘ３表の行、列の和が変わらないという制約から、ヘミへテロの４ジェノタイプの頻度が確定的に決まる。さらに、２重ヘテロのそれも決まる。
２重ヘテロのハプロタイプ組み合わせへの分配は、ハプロタイプ頻度が変わらないように行うものとする。
９ジェノタイプ(自由度８）のシミュレーションをするのに、９パラメタを用いている。これは、９ジェノタイプであるけれども、２重ヘテロを構成するジェノタイプが、２通りあり、見かけ上は区別していないかに見えるが、区別してジェノタイプ頻度を作成していることによる分である。
これを実行するエクセルはこちら。

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