第５部第22章 Mathematical models in populationgenetics Handbook of Statistical Genetics(5-22)

１座位、２アレルのモデル
- ２アレル：
  - その第 $n$ 世代の頻度： $p(n),1-p(n)$
- 変異 Mutation
  - $A_1 \to A_2$ の変異率： $u$
  - $A_2 \to A_1$ の変異率： $v$
  - - $n$ 世代にて $A_1$ だったアレルは変異しなければ( $1-u$ )そのまま、 $A_2$ だったアレルは変異すれば( $v$ )、 $A_1$ となる
    - $p(n+1)-\frac{v}{u+v}=(1-u-v)(p(n)-\frac{v}{u+v})$ であるから
    - $p(n)-\frac{v}{u+v}=(1-u-v)^n(p(0)-\frac{v}{u+v})$
    - $p(n)=\frac{v}{u+v}+(p(0)-\frac{v}{u+v})(1-u-v)^n$
    - 特に、のとき
      - $p(n)=\frac{1}{2}+(p(0)-\frac{1}{2})(1-2u)^n$
    - $\lim_{n\to \infty} p(n)=\hat{p}=\frac{v}{u+v}$
- ランダムな遺伝的浮動 Random genetic drift
  - 集団のサイズが有限であるとき、アレル頻度は離散的な値をとり、アレルの固定が起きうる。浮動はこのように集団サイズが有限であるときの現象である
  - ,
    - 第 $n$ 世代に $A_1$ のアレルが全 $2N$ 染色体のうち、 $i$ 本だったときに、第 $n+1$ 世代に $A_1$ のアレルが $j$ である確率は、 $A_1$ のアレル頻度 $p=\frac{i}{2N}$ を用いて、２項分布で表される
- 選択 Selection
  - ジェノタイプに繁殖力・生存力の差があるとする。その差を適応 fitness と呼び、変数として持ち込む
  - ２アレルのディプロイド生物は３ディプロタイプを持つので、そのfitness を $w_{11},w_{12},w_{22}$ とする
  - アレル頻度を $p(n),q(n)=1-p(n)$ と書くこととする
  - 次世代のディプロタイプ別頻度は、HWEを仮定すると
    - $p^2(n) w_{11},2p(n)q(n)w_{12},q^2(n)w_{22}$ の比率になる
    - ３ディプロタイプの頻度の総和が１となるように補正をすると、３ディプロタイプの頻度は
      - $\frac{p^2(n) w_{11}}{\bar{w}},\frac{2p(n)q(n)w_{12}}{\bar{w}},\frac{q^2(n)w_{22}}{\bar{w}}$ になる
        
        ただし、 $\bar{w}=p^2(n)w_{11}+2p(n)q(n)w_{12}+q^2(n)w_{22}$ であり、これは、fitnessの平均である
    - このときの次世代のアレル頻度は
      - $p(n+1)=\frac{p^2(n)w_{11}+p(n)q(n)w_{12}}{\bar{w}}$
      - $q(n+1)=\frac{q^2(n)w_{22}+p(n)q(n)w_{12}}{\bar{w}}$
  - fitness のパターン
    - - いずれどちらかのアレルに固定する
    - :overdominace ヘテロであることが有利
      - 多型が存続する
    - :underdominance ヘテロであることが不利
      - どちらかのアレルに固定する
- Wright-Fisherモデル
  - 世代にオーバーラップがなく、人口が一定であるとしたときに、ランダムな遺伝的浮動を仮定したモデルをWright-Fisherモデルと呼び、多くのモデルの基礎となっている
  - 変異( $u=v$ )、浮動、適応を考慮する
  - 適応のみを考慮し、変異・浮動を考慮しないときのアレル頻度は
    - $\phi_1(n)=\frac{p^2(n)w_{11}+p(n)(1-p(n))w_{12}}{\bar{w}(n)}$
  - ここに変異を考慮すると
    - $\psi_1(n)=\phi_1(n)(1-u)+(1-\phi_1(n))u$
  - さらに、遺伝的浮動を考慮すると、頻度が第世代のときにである状態から、第世代のときにである状態に変わる確率は
    - $\left(2N\\j\right)\psi_1^j(n)(1-\psi_1(n))^{2N-j}$
- 拡散モデルで近似 Diffusion approximation
  - 拡散過程は、連続時間の確率的現象であり、時間変化は現在の状態にのみ依存する(マルコフ過程)である
  - 拡散過程を定める２つの量
    - 無限小時間における変化量の期待値：浮動と呼ぶ
    - 無限小時間における変化量の分散の期待値：拡散と呼ぶ
  - 時刻 $0$ に始まる拡散過程を $X(t):t\ge 0$ と表すこととする
  - なる状態から、単位時間の間の変化量は
    - - この期待値の極限は
        
        $a(x,t)=\lim_{h\to 0}\frac{1}{h} E[\Delta_h X(t)|X(t)=x]$
      - この分散の極限は
        
        $b(x,t)=\lim_{h\to 0}\frac{1}{h} E[(\Delta_hX(t))^2|X(t)=x]$
        
        ただし、 $var[\Delta_hX(t)|X(t)=x]=E[(\Delta_hX(t))^2|X(t)=x]-(E[\Delta_hX(t)|X(t)=x])^2)$
        
        これは、 $(a(x,t)h)^2$ は微小単位時間 $h$ においても無視し得るので上記の $b(x,t)$ が満足される
    - 集団サイズの有限を考慮
      - 離散的に値をとるときの関係式
        
        $P(Y(n+1)=j|Y(n)=i)=\left(2N\\j\right)\psi_1^j(1-\psi_1)^{2N-j}$
        
        $\psi_1=\frac{i}{2N}(1-u)+\frac{2N-i}{2N}u$
      - 連続的に値をとらせるために
        
        $X_N(t)=\frac{Y(\lfloor 2Nt \rfloor )}{2N}$ ( $\lfloor 2Nt \rfloor$ を $2Nt$ と等しいかそれより小さい整数とする)とする
        
        この結果、時間の単位を $h=\frac{1}{2N}$ とすることとなり。 $h$ を無限小にすることが必要であるが、 $N$ を無限大にする必要が出る。それは真実ではないが、 $\lim_{N\to \infty} 4Nu=\theta$ なる変異率を表す変数 $\theta$ を取り込むことで
      - $a(x)=\lim_{h\to 0} \frac{1}{h}E[X_N(t+h)-X_N(t)|X_N(t)=x]=\frac{\that}{2}(1-2x)$ が得られる。
      - ２項分布の分散が $2N\psi_1(1-\psi_1)$ であることから
        
        $b(x)=x(1-x)$ が得られる
- Fixation
  - Fixationまでの時間は、ただしは時刻tにおいて、となるまでの時間、と表せて(拡散方程式の階の形)、これは
    - $-1=a(x)\frac{dv}{dx}+\frac{1}{2}b(x)\frac{d^2v}{dx^2},v(0)=v(1)=0$ を満足し
    - $v(x)=-2(x ln(x)+(1-x)ln(1-x)),0 \le x \le 1$ となる
  - Kolmogorov forward equation/Fokker-Planck equation
    - $\chi(p,x;t)$ を時刻0のときに頻度がpであった場合に、時刻tに頻度がxである条件付き確率を定める関数とすると、
    - - drift, diffusionの係数が時間の関数でないとき、 $a(x),b(x)$ とtをのぞくことができ、また、時間に依存しない定常状態 $\rho(x)$ にあるとすると
        
        $0=\frac{1}{2}\frac{d^2}{dx^2}[b(x)\rho(x)]-\frac{d}{dx}[a(x)\rho(x)]$
      - ハプロイドの場合は、fitnessを持ち込んだ後、少し変形が必要だが、その場合
      - $\theta=2Nu$ , $\sigma=2Ns$
      - $a(x)=-\frac{\sigma}{2}(1-x)+\frac{\theta}{2}(1-2x)$
      - $b(x)=x(1-x)$
      - $\rho(x)=Kx^{\theta-1}(1-x)^{\theta-1}e-{\sigma x}$ ,Kは正規化項
        
        $s=0$ のときは、対称性で、変異率の多寡によって、多型が存在するかしないかの方向が、 $x$ に関する確率密度曲線の凹凸を決める
        
        $s\ne 0$ のときは、多くなりやすいアレルがあるので、そちらに偏った確率密度曲線が得られる
Infinite allele model
- 変異が必ず新規のアレルを生じるとするモデル。アレル数は無限にありえる
- 同一のアレルは、Identical by descentであるといえる
- 今、世代において、２つの配偶子がの確率でIBDであるとしたときに、世代でのそれは
  - - 自身から生じた「姉妹染色体」とのペアを作るとすると、どちらも変異していないときに、IBDなので、 $\frac{1}{2N}\times(1-u)^2$
    - 自身以外から生じた染色体とペアを作るとすると、変異の前にIBDな確率は $F(m)$ だったので、 $(1-\frac{1}{2N})F(m)$ である。この状態から、自身と非自身の相方との両方が変異しない確率は $(1-\frac{1}{2N})F(m)(1-u)^2$
    - 平衡状態では $F(m+1)=F(m)$ であるから、 $\hat{F}=\frac{(1-u)^2}{2N-(1-u)^2(2N-1)}$ 。これは $\hat{F}=\frac{1}{\theta+1}$
- アレルは何種類存在するか。Ewens's sampling formula
  - サンプル数が $n$ のとき、存在するアレルの種類数の最小値は1、最大値は $n$
  - 今、サンプル数が $i$ であるようなアレルが $a_i$ 種類あるとすると、 $n=\sum_{i=0}^n i\times a_i=n$
  - 存在するアレルの種類数 $K_n$ は、 $K_n=\sum_{i=1}^n a_i$
  - 今、のようなアレルのようなベクトルを考えると、これは、存在するアレルの高頻度・低頻度に関する情報を与えることとなる。このようなベクトルに対して、を確率とすると
    - になるという。ただし、,
      - この分布によれば、少数の高頻度アレルが存在し、多くの低頻度アレルが存在する、という場合が高確率であることがわかる
    - また、存在するアレルの数の期待値であると言い、が大きいとき、この値はであり、その分散もであると言う。
      - (期待値と分散とが一致する分布には、ポアッソン分布があるが、それ？？？）
- その他のモデル
  - 配偶子ペアで選択の要素を加えて、変異を起こさせる前向きモデル
  - 多座位からなる遺伝子に低頻度で変異を入れることで、結果として、すべての発生アレルは新規であるとするモデル
  - 選択にアレル頻度が影響するモデル
  - 世代にオーバーラップを入れるモデル
Coalescent theory
遺伝子は時間をさかのぼるに連れ、同祖にまとめられ、最終的にただ１つの遺伝子に行き着くとするモデル
- 総サンプル数がNで固定しているとし、ある時点でj種類の遺伝子であったときに、１世代前にj種類である確率は、j種類の遺伝子の共通祖先遺伝子が存在しない確率であるから、
  - $\prod_{i=1}^j (1-\frac{i-1}{N})$ で表される。第１の遺伝子の１世代前の親を選ぶのは制約がないが、第２の遺伝子は、第１の遺伝子の親を選べない、第３の遺伝子は、第１の遺伝子の親と第２の遺伝子の親を選べない・・・・
  - $\prod_{i=1}^j (1-\frac{i-1}{N})=(1-\frac{1}{N})(1-\frac{2}{N})...(1-\frac{j-1}{N})$
  - $=1-(\frac{1}{N}+\frac{2}{N}+...+\frac{j-1}{N})+O(\frac{1}{N^2})$
  - $=1-\frac{\left(j\\2\right)}{N}+O(\frac{1}{N^2})$
  - これにより、遺伝子数が、j-1からjになるまでの時間を、サンプルサイズNを単位として表すと
    - - $\lim_{N\to \infty}P(T(j)>t)=e^{-\left(j\\2\right)t}$
      - 遺伝子数が多くなるとCoalescentする間隔が短くなるが、その係数は $-\left(j\\2\right)$ として、指数分布する
        
        その期待値は、指数分布の期待値から $E(T(j))=\frac{1}{\left(j\\2\right)}=\frac{2}{j(j-1)}$ 。分散は $V(T(j))=\frac{1}{(\left(j\\2\right))^2}=(\frac{2}{j(j-1)})^2$
  - Most recent common ancestor(MRCA)に収束するまでの時間は
    - - $\lim_{n \to \infty} E(T_{MRCA}(n))=2$
      - $var(T_{MRCA}(n))=\sum_{j=2}^n (\frac{2}{j(j-1)})^2$
        
        $\frac{1}{j^2}+\frac{1}{(j-1)^2}=\frac{(j-1)^2+j^2}{j^2(j-1)^2}=\frac{2j(j-1)+1}{j^2(j-1)^2}$ なので
        
        $\frac{1}{j^2(j-1)^2}=\frac{1}{j^2}+\frac{1}{(j-1)^2}-\frac{2}{j(j-1)}$
        
        したがって、 $var(T_{MRCA}(n)=4\sum_{j=2}^n (\frac{1}{j^2}+\frac{1}{(j-1)^2}-\frac{2}{j(j-1)})$
        
        $=4\times 2\sum_{j=1}^{n-1}(\frac{1}{j^2})+4\frac{1}{n^2}-4\frac{1}{1^2}-4\times 2(1-\frac{1}{2}$
        
        [tex:=8\sum_{j=1}^{n-1}(\frac{1}{j^2})-4*1]
        
        $=8\sum_[j=1}^{n-1}(\frac{1}{j^2})-4(1-\frac{1}{n}(3+\frac{1}{n})$
        
        $\lim_{n\to \infty} var(T_{MRCA}(n))=8\frac{\pi^2}{6}-12\approx1.16$
- Ancestral selection graph
  - Coalescentでは、生じたアレルが消えることはないが、淘汰されるアレルがあれば、一度グラフに生じたアレルが消失しなくてはならない。その場合には、該当する直線が吸収される→グラフにサイクルが生じる。これを、coalescing event に対し、branching event と呼ぶ
    - Coalescing : $j \to j-1$ at rate $(\left(j\\2\right)$
    - Branching : $j \to j+1$ at rate $\frac{\sigma}{2}j$
- その他のこと
  - 集団のサイズを一定でなくすること
  - 選択の痕跡を探すこと

*1:1-\frac{1}{n^2})-2(1-\frac{1}{n}