De novo mutations in human genetic disease

• De novoの74 SNVsが１個人に
  • CNVs,in/delsは解析精度の問題でまだ不明
• 遺伝するにはきつすぎるような遺伝子変異性疾患(rare sporadic genetic disease)はde novo変異由来だろうと想像されてきたが、その通りの例が出てきている
• De novoとモザイクと
• De novo CNVs, miro delestions, micro duplications と関連のある畸形症候群で見つかっている
• Common diseases(奇形症候群等でのCommonは出生の1%とか)ではまだ、はっきりしない
• De novo CNVsは証拠あり
  • PennCNV はSNPチップで個人のCNVをkbの解像度で検出するHMMアプリ(Hapmapデータだと１人当たり27CNVs(長さの中央値が12kb)
  • 長い(>100kb)のCNVの存在頻度はIntellectual deffictsには高い
• De novoとフェノタイプとの関連を見つけることができたら、次は、De novoを見つけて、「フェノタイプ予測」をしなくては…
• De novo mutationsのpathogenicity の確立のために(そもそも難しい)
  • (1) De novo mutation rate(長大CNVsなどならば、集積頻度をフェノタイプ別に比較することで検出できる)
  • (2) 既知の疾患関連遺伝子、機能パスウェイ、などFunctional relevancyがあるかどうか
  • (3) 機能予測(変異のタイプ(Non-synonymousとか)、進化上の保存、タンパクレベル(in silicoも)
  • (4) 疾患phenotype保有者による専有